Con la propagación del virus, rápidamente identificamos a los mayores de 65 años como el grupo con mayor riesgo de presentar un cuadro grave de Covid-19. Ahora nuevos reportes han descrito con mejor precisión a ese conjunto que cuenta con la mayor incidencia de infectados y fallecidos, se trata de hombres adultos y calvos.
Si bien estamos conscientes de que correlación no implica causalidad, también sabemos que los altos niveles hormonales de testosterona (la hormona masculina) sí explican en gran parte la alopecia. Una revisión de estudios publicados por la Revista Science pone en perspectiva la evidencia que demostraría que estas hormonas -y su expresión en la calvicie- sí juegan un rol en la capacidad del virus para ingresar a las células y extender el contagio en el huésped.
En ChileCientífico tradujimos este interesante artículo considerando que, según el censo del 2017 (sí, sí… ya sabemos que dirán, pero es lo que tenemos) la Región Metropolitana concentra la mayor cantidad de personas con 60 años o más, y es el territorio que, a su vez, presenta el mayor número de infectados totales de la pandemia en Chile. Los invitamos a leer la nota y, si nacieron antes de lo 70 o son de los que vivieron el mundial del 62, a cuidarse.
En enero, una de las primeras publicaciones sobre las personas enfermas por un nuevo coronavirus en Wuhan (China), informó que tres de cada cuatro pacientes hospitalizados eran hombres. Desde entonces, los datos de todo el mundo han confirmado que ellos son los que enfrentan un mayor riesgo de desarrollar una enfermedad grave y de morir por COVID-19, mucho mayor al que manifiestan mujeres y niños. Hoy, casi seis meses después, los científicos que investigan cómo actúa el coronavirus, que conocemos como SARS-CoV-2, han encontrado una posible razón: los andrógenos, sugiriendo que las hormonas sexuales masculinas (como la testosteronan) aumentarían la capacidad del virus para ingresar a las células.
A la fecha, existe una enorme cantidad de datos nuevos que respaldan esta idea, desde los resultados de COVID-19 en hombres con cáncer de próstata y hasta estudios de laboratorio sobre cómo los andrógenos regulan los genes claves en la infección. Resultados preliminares obtenidos en España sugieren que un número inusual de hombres con alopecia androgénica, también llamada calvicie común, terminan hospitalizados de COVID-19. Los investigadores ya se han apresurado en probar medicamentos que bloquean los efectos de los andrógenos, suministrándolos apenas se detecta la infección, con la esperanza de ralentizar el virus y ganar tiempo para que el sistema inmunológico lo venza.
“Todo el mundo está buscando el vínculo entre los andrógenos y el resultado de COVID-19”, declara Howard Soule, vicepresidente ejecutivo de la Fundación para el Cáncer de Próstata (Prostate Cancer Foundation). El pasado 13 de mayo, el profesional realizó una presentación virtual de los resultados de su investigación frente a 600 científicos y médicos. La segunda presentación virtual se realizó el 4 de junio en donde se discutieron los ensayos clínicos a desarrollarse.
Los datos epidemiológicos de todo el mundo han confirmado los primeros informes sobre la vulnerabilidad masculina al SARS-CoV-2. En Lombardía (Italia), por ejemplo, el 82% de los 1.591 pacientes ingresados a cuidados intensivos (UCI) fueron hombres, según los ingresos reportados entre el 20 de febrero y 18 de marzo por JAMA. La misma organización reportó que la mortalidad masculina excedió a la de las mujeres en cada grupo de edad adulta, según el estudio que registró a 5 mil 700 pacientes hospitalizados por COVID-19 en la ciudad de Nueva York.
Actualmente, los investigadores están siguiendo el rastro del mecanismo que explicaría este sesgo masculino, esfuerzo liderado por científicos especialistas en cáncer de próstata (que cuentan con un profundo conocimiento de la acción de los andrógenos).
Christina Jamieson, de la Universidad de California (UC) San Diego, quien estudia el cáncer de próstata, recuerda que estaba en una reunión virtual para afinar ideas sobre cómo vincular su investigación con COVID-19 cuando su hermana, quien también es investigadora de la UC, le envió un mensaje de texto de una palabra: «TMPRSS2».
Era el 16 de abril, y en cuestión de minutos Jamieson había encontrado la publicación que impulsaba el texto: un artículo de Cell de Markus Hoffmann, del Instituto Leibniz para la Investigación de los Primates, y sus colegas. El documento fue como un rayo de luz para la comunidad de investigación del cáncer de próstata. El artículo demostraba que la infección con SARS-CoV-2, el virus que causa COVID-19, se basa en una enzima unida a la membrana celular: la TMPRSS2, la que tiene la función de escindir la proteína «espiga» (spike, la que le da forma de coronona al virus) en la superficie del coronavirus, permitiendo que el virus se fusione con la membrana de la célula del huésped e ingrese a la célula.
Los estudios en cáncer de próstata
Jamieson y otros investigadores del cáncer de próstata estaban familiarizados con la enzima pues una mutación de la TMPRSS2 aparece en casi la mitad de todos los canceres de próstata pues acelera el crecimiento celular descontrolado en este tejido. En la próstata, la enzima se produce cuando las hormonas masculinas se unen al receptor de andrógeno. «Investigar es como si estuvieras tratando de echar un ancla en un vasto océano de posibilidades», dice Jamieson. El descubrimiento de que la TMPRSS2 ayuda al virus a ingresar a las células «se sintió como si el ancla golpeara el suelo».
Hasta el momento, los investigadores no han observado que los andrógenos controlen la TMPRSS2 (el punto de inicio para la infección por SARS-CoV-2) tal como lo hacen en la próstata. Ello, porque los estudios en tejido pulmonar y células de ratones y humanos llegan a conclusiones contradictorias.
Sin embargo, después de que se publicó el artículo de Cell, Andrea Alimonti, directora de oncología molecular de la Università della Svizzera (Italia), demostró la relación entre los andrógenos y el SARS-CoV-2 al observar los datos de más de 42 mil hombres con cáncer de próstata en Véneto, Italia. Junto a su equipo, descubrió que los pacientes en terapia de privación de andrógenos (ADT), medicamentos que reducen los niveles de testosterona, tenían solo un cuarto de probabilidades de contraer COVID-19 en comparación con los hombres con cáncer de próstata que no estaban en ADT, según publicó los Anales de Oncología (Annals of Oncology). Además, los hombres con ADT (no tienen la testosterona en la circulación) también tenían menores probabilidades de ser hospitalizados y morir (ver tabla).
Dos pequeños estudios informaron que los hombres con calvicie de patrón masculino están sobrerrepresentados entre los pacientes hospitalizados con COVID-19. Este tipo de calvicie se asocia con altos niveles de dihidrotestosterona (DHT), un metabolito clave de la testosterona presente en el cuero cabelludo. Un estudio realizado en abril con 41 hombres españoles hospitalizados por COVID-19 encontró que el 71% tenía calvicie de patrón masculino; mientras que la tasa de antecedentes en hombres blancos se estima entre 31% a 53%. Un segundo estudio publicado el mes pasado encontró que el 79% de 122 hombres en tres hospitales de Madrid con COVID-19 tenían calvicie de patrón masculino.
Más evidencia circunstancial proviene del biólogo de células madre Faranak Fattahi, de UC San Francisco. Su equipo encontró un fuerte vínculo entre una medida de andrógenos activos en la sangre y la gravedad de la enfermedad COVID-19 en datos de varios cientos de pacientes masculinos en el Biobanco del Reino Unido, no encontrando este efecto en las mujeres.
Tal evidencia ya está inspirando posibles terapias. Matthew Rettig, oncólogo que dirige la investigación del cáncer de próstata en la UC en Los Ángeles, lidera un ensayo doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo del fármaco supresor de andrógenos degarelix en 200 veteranos hospitalizados con COVID-19 en Los Ángeles, Seattle, y Nueva York. Los pacientes recibirán una inyección única que prácticamente reduce los niveles de testosterona en 3 días. Eso reduce la expresión del gen TMPRSS2, al menos en la próstata, a casi cero. Los efectos secundarios de este tratamiento incluyen sofocos y crecimiento de los senos, «similar a lo que ocurre con la castración quirúrgica», dice Rettig.
Mientras que en el cáncer de próstata estas inyecciones se administran mes a mes, “este estudio solo involucra una dosis única, por lo que su efecto es temporal «, dice Rettig. En 4 o 5 meses más se sabrá si este tratamiento ayuda a mantener a los pacientes fuera de los ventiladores y reduce la mortalidad.
Varios otros ensayos antiandrógenos están a la vista en los Estados Unidos y Europa. La investigadora del cáncer de próstata, Catherine Marshall, de la Universidad Johns Hopkins, está preparando un ensayo de bicalutamida, un bloqueador de receptores de andrógenos más antiguo y económico, en 20 pacientes hospitalizados dentro de los 3 días posteriores a la prueba de COVID-19. Su grupo comparará los resultados con los pacientes que no reciben el medicamento. «Creemos que si esto funciona, disminuirá la carga viral en los pacientes», dice Marshall. «Por eso los entregamos al inicio del curso de la enfermedad».
Las mujeres están siendo incluidas en el ensayo, agrega, porque tienen andrógenos aunque a niveles más bajos que los hombres, y porque se ha demostrado que los estrógenos ayudan a curar la lesión pulmonar aguda. La bicalutamida aumenta los niveles de estrógeno y suprime la actividad de andrógenos. Marshall dice respecto a la ola emergente de ensayos clínicos: «Todas estas ideas de ensayos han sido ‘ciencia en equipo’ en su mejor momento y, probablemente, al paso más rápido posible”.
A la promesa de los antiandrógenos se agrega evidencia de laboratorio del estudio de Fattahi. Su equipo examinó los medicamentos aprobados por la Administración de Drogas y Alimentos (FDA) en las células del corazón en el laboratorio para ver cuáles reducían los niveles del receptor esencial de SARS-CoV-2, la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2). Los resultados exitosos clave incluyeron finasterida y dutasterida, medicamentos que bloquean la conversión de testosterona a DHT, según una preimpresión del 15 de mayo. La finasterida está aprobada por la FDA para tratar la calvicie de patrón masculino y la dutasterida para la hiperplasia benigna de próstata. La dutasterida también redujo los niveles de ACE2 en células alveolares sanas de pulmón humano.
Aunque los investigadores, que buscan demostrar la relación entre andrógenos y el SARS-CoV-2, advierten que a la fecha sigue siendo una hipótesis, hasta que esta relación se confirme a través de estudios clínicos y de laboratorio. Sin embargo, son optimistas al señalar que: «Cuando toda la evidencia apunta a lo mismo, es muy satisfactorio», dice Fattahi.
Traduccción. Camila Mella
