Los 4 tipos de vacunas que llevan la delantera

A 6 meses de la aparición del Sars-CoV-2 aún no se ha logrado certificar una vacuna que detenga su contagio. Y es que no es una tarea fácil. Centros de investigación públicos y privados en todo el mundo trabajan sin descanso para encontrar una vacuna que prevenga la infección viral, así como tratamientos efectivos y remisorios para el cuadro clínico del COVID-19. En esta oportunidad, RIAC analizó cuatro de los principios en que se basan el desarrollo de las posibles vacunas contra la infección de SARS-CoV-2: a partir de ácidos nucleicos; virus inactivados o atenuados; subunidades proteicas; y de vectores de virus.

Según el catastro global del Milken Institute, hoy se desarrollan 230 investigaciones diferentes para tratamientos del COVID-19 en el mundo. A pesar de esto, hasta la fecha no se ha demostrado que ningún tratamiento o fármaco puede curar o prevenir el COVID-19.

En el campo de las vacunas, desde que se publicó la secuencia genética del SARS-CoV-2, el 11 de enero de 2020, más de 40 compañías farmacéuticas e instituciones académicas de diferentes países han participado activamente en la creación de vacunas para COVID-19. Algunas de ellas ya han ingresado a la evaluación de eficacia en animales y ensayos clínicos.

Hoy, existen 143 estudios de vacunas candidatas en desarrollo a lo largo del mundo que buscan frenar los casos de contagio por el virus que, según el Centro de Ciencias e Ingeniería de Sistemas de la Universidad Jonhs Hopkins registra 5.936.145 personas contagiadas, y unas 358.067 muertas producto de COVID-19.

Vacunas de ácido nucleico

Según los antecedentes recopilados por el Milken Institute, en la actualidad existen en curso más de 30 investigaciones que incorporan ácidos nucleícos en la confección y testeo de vacunas contra el COVID-19.

Los ácidos nucleicos son grandes polímeros formados por la repetición de unidades mínimas (monómeros) llamadas nucleótidos. La unión repetida de los nucleótidos forma largas cadenas de ácidos nucleicos que pueden corresponder a dos tipos de material genético, ADN o ARN, dependiendo de qué tipo de nucleótidos los conformen. Los nucleótidos que presentan las bases nitrogenadas Guanina (G), Citosina ( C), Adenina (A) y Timina (T) formarán el ADN; mientras que los compuestos por G, C, A y Uracilo (U) formarán el ARN.

Todos los microorganismos y agentes microscópicos como lo virus, presentan material genético, ya sea en forma de ADN o ARN, que actúa como nuestro disco duro, almacenando todos los archivos con instrucciones para su posterior codificación y producción de proteínas, necesarias para el desarrollo y funcionamiento de todos los organismos vivos​ y algunos virus.

El enfoque de vacunación basado en ácidos nucleícos consiste en introducir al organismo material genético capaz de codificar el antígeno, una fracción molecular específica de un patógeno capaz de ser reconocido por nuestro sistema inmune, el que desencadenará la respuesta inmune. Cuando nuestro organismo recibe una vacuna de ácidos nucleicos, las propias células del cuerpo leen este material genético, lo procesan y producen el antígeno. Esta sustancia hace que el sistema genere anticuerpos neutralizantes, que buscarán a este antígeno y lo etiquetarán para su eliminación, como centinelas que le indican a las células inmunes la presencia de la amenaza.

Esa estrategia genera memoria inmunológica, nuestras células aprenden a reconocer al extraño y, así, cuando nos encontremos realmente frente al patógeno, nuestro organismo podrá reconocerlo y combatir rápidamente la infección, lo que evitará el desarrollo grave de la enfermedad.

Este tipo de vacunas han sido investigadas ampliamente en el pasado en la búsqueda de combatir infecciones virales de carácter mundial, como por ejemplo coronavirus del SARS (SARS-CoV) en 2003, la gripe aviar H5N1 en 2005, la gripe pandémica H1N1 en 2009 y el virus del Zika en 2016, todas ellas basadas en ADN y testeadas por el Centro de Investigación de Vacunas del NIAID.

INO-4800 versus la proteína Spike

En el contexto de la pandemia causada por la infección de SARS-CoV-2 varias farmacéuticas y compañías de biotecnología han desarrollado plataformas de estudio de vacunas basadas en ácidos nucleicos, como el Instituto Internacional de Vacunas (IVI), el Instituto Nacional de Salud de Corea (KNIH), la empresa biotecnológica INOVIO y la Coalición para las Innovaciones de Preparación Epidémica (CEPI), que ya ha generado algunos resultados en la fase de estudio preclínica.

INOVIO se encuentra desarrollando INO-4800, ADN sintético cuyo material genético es capaz de codificar información para la producción de la proteína Spike presente en la superficie del SARS-CoV-2 (lee más sobre spike en nuestra publicación previa). Los resultados in vitro, publicados recientemente en la revista Nature Communications, muestran su alta efectividad a la hora de inducir la producción de este antígeno en células humanas.

En ensayos preclínicos realizados con ratones y cobayos, la inmunización con INO-4800 desencadenó la respuesta específica de linfocitos T (células del sistema inmune) contra la proteína spike (antígeno) y la producción de anticuerpos funcionales que neutralizan de manera efectiva la infección por SARS-CoV-2. Estos anticuerpos, además, bloquearon la unión de la proteína con el receptor que le permite al virus el ingreso en nuestras células y su mantención en las vías respiratorias (para más información de este receptor y su rol en la infección ver nuestra publicación previa).

Los resultados presentados por INOVIO respaldan a INO-4800 como un posible candidato para inmunización, por lo que se están preparando para comenzar los estudios clínicos en humanos el próximo mes, convirtiéndola en la primera vacuna contra el SARS-CoV-2 basada en ADN en avanzar a fase de estudio con personas.

Vacunas de Subunidades de proteínas

En lugar del patógeno completo, las vacunas de subunidades incluyen sólo los componentes o antígenos que estimulan mejor el sistema inmunitario. Incluir solo los antígenos esenciales en una vacuna puede minimizar los efectos secundarios, como fiebre e hinchazón en el sitio de inyección.

Sin embargo, aunque este diseño puede hacer que las vacunas sean más seguras y fáciles de producir, a menudo requiere la incorporación de adyuvantes, componentes extras para potenciar una respuesta contundente, porque los antígenos por sí solos pueden no ser suficientes para inducir la inmunidad necesaria a largo plazo.

Avances en técnicas de laboratorio, como la capacidad de resolver estructuras de proteínas a nivel atómico, han contribuido a los avances en el desarrollo de vacunas subunitarias. Por ejemplo, al reconstruir la estructura tridimensional de una proteína en la superficie del virus sincitial respiratorio (RSV) unida a un anticuerpo, los científicos del NIAID identificaron un área clave de esta proteína que resultó altamente sensible a los anticuerpos neutralizantes. Con esta información, pudieron modificar la proteína del virus, aprovechando el punto débil en su estructura para potenciar su eliminación.

En el caso de los coronavirus, las vacunas de subunidades que se centran en la proteína Spike (S o S1 recombinante, es decir, producida artificialmente) del SARS-CoV y MERS-CoV, han demostrado ser eficaces en varios estudios. De hecho, existen más de 40 universidades, institutos y compañías biofarmacéuticas que se encuentran trabajando con este concepto.

Clover Biopharmaceuticals, por ejemplo, identificó la zona de unión de la proteína S del virus al receptor (RBD). Además, demostró que, pese a que el SARS-CoV tiene una menor afinidad con los receptores de las células humanas, el trabajo avanzado para desarrollar una vacuna contra esta variedad de coronavirus, sí tiene potencial para continuar el trabajo en el caso del SARS-CoV-2. Por esta razón, un consorcio en el Baylor College of Medicine se encuentra actualmente desarrollando una vacuna basada en el dominio RBD.

Vacunas de virus inactivadas o vivas atenuadas

Estas vacunas constituyen la estrategia de vacunación tradicional, y consisten en patógenos completos que han sido inactivados o debilitados para que no puedan causar enfermedades. Pueden provocar fuertes respuestas inmunes protectoras y pueden conferir inmunidad de por vida después de sólo una o dos dosis. Sin embargo, no todos los microbios que causan enfermedades pueden ser dirigidos efectivamente con esta alternativa. Para inactivar un microbio, se puede recurrir a químicos, calor, radiación, o bien puede desarrollarse en el laboratorio una versión del microbio vivo más débil, como lo es la vacuna contra el sarampión, las paperas y la rubéola (MMR).

Una novedosa técnica para generar virus atenuados se conoce como la “desoptimización de codones”, las secuencias de nucleótidos que codifican a los aminoácidos que, luego, constituyen una proteína. Esta técnica permite generar virus con secuencias nucleotídicas poco óptimas, por lo tanto, las rapidez de síntesis de las proteínas virales se ve disminuida. De esta forma se ve atenuada la infección viral y le da una ventaja al organismo hospedero en tiempo, para que el sistema inmune pueda combatirlo de manera eficaz. A su vez, la producción de anticuerpos puede otorgar la inmunidad suficiente a tiempo para combatir una eventual infección por un virus salvaje.

Se caracterizan por ser estables y presentar bajas probabilidades de la aparición de virus revertantes, es decir, que cuenta con altas precauciones para que esta versión no mute hacia el fenotipo salvaje, eliminando las modificaciones artificiales previas, como la inserción de genes adicionales o la desoptimización de codones.

Gracias a la pronta liberación de la secuencia genética del nuevo virus SARS-CoV-2, sólo días después de haberse aislado por primera vez, la empresa biotecnológica Codagenix comenzó a desarrollar vacuna basada en la tecnología de “desoptimización de codones” y ya ha diseñado múltiples genomas candidatos. Cada uno de estos virus es cultivado y probado in vivo por laboratorios adecuados para su óptima contención antes de iniciar pruebas en ensayos clínicos.

Vacunas basadas en vectores de virus

Este tipo de vacunas se basa en el uso de vectores, es decir, agentes que transporten algo de un lugar a otro. En este caso, el vector consiste en un virus de baja o nula patogenicidad que ha sido modificado para transportar genes adicionales derivados del patógeno que se busca combatir.

Este tipo de vacunas se basa en la capacidad del virus de infectar células, pues una vez infectadas, comenzarán a sintetizar las proteínas codificadas en el genoma de estos virus, incluyendo los genes adicionales que han sido incorporados, permitiendo la síntesis de antígenos del virus. Así nuestro sistema inmune detecta los antígenos virales y es posible generar inmunidad a través de la síntesis de anticuerpos específicos.

Existen vacunas de vectores replicantes y no replicantes. Los vectores no replicantes se logran con modificaciones a su genoma, eliminando regiones claves para la replicación del virus vector. En las vacunas de virus replicantes, los genomas pueden evolucionar durante el proceso de fabricación de la vacuna o durante la replicación dentro de un individuo y perder los genes adicionales que hayan sido incorporados. Por lo tanto, existe preocupación de que esta evolución pueda limitar severamente la eficacia de la vacuna. La dinámica de este proceso se estudia con modelos matemáticos. Se ha encontrado que la evolución es un problema sólo cuando el proceso de fabricación da como resultado que la mayoría del virus de la vacuna sea revertante. Aumentar el tamaño del inóculo de vacuna o reducir el nivel de revertantes en el inóculo de vacuna puede evitar en gran medida la pérdida de inmunidad asociada a la evolución.

Las vacunas basadas en vectores virales ofrecen un alto nivel de expresión de proteínas y estabilidad a largo plazo, e inducen fuertes respuestas inmunes, específicamente de linfocitos citotóxicos, que son los responsables de eliminar las células infectadas con virus. Según el Milken Institute, al día de hoy (21/05/20), se encuentran en desarrollo 16 vacunas para COVID-19 basadas en vectores no-replicantes y 14 replicantes.

La primera vacuna candidata contra COVID-19 basada en esta técnica, es la vacuna vectorizada con adenovirus desarrollada por el grupo Chen Wei (NCT04313127), que ya comenzó pruebas clínicas en humanos con una rapidez sin precedentes el 16 de marzo de 2020. La vacuna COVID-19/aAPC se está desarrollando a través de la modificación de células artificiales presentadoras de antígeno (aAPC), usando un lentivirus que incorpora minigenes del SARS-CoV-2 y genes inmunomoduladores. El ensayo clínico de fase I que consta de 100 participantes comenzó el 15 de febrero de 2020 y la fecha estimada de finalización del estudio es el 31 de diciembre de 2024 (NCT04299724).

Tenemos opciones, pero toman tiempo.

Sin importar la plataforma usada para desarrollar vacunas contra COVID-19, los investigadores deben evaluar cuidadosamente la efectividad y seguridad de su producción en cada paso. Diseñar una vacuna que genere la inducción de una fuerte inmunidad sería una de las mejores estrategias para bloquear la infección por COVID-19. Saber con claridad qué receptores humanos están involucrados en la unión de SARS-CoV-2 y cómo provoca la respuesta inmune son los puntos clave para, finalmente, generar una vacuna capaz de reducir las altas tasas de infecciones de la enfermedad.

Si deseas conocer sobre otras vacunas candidatas que han avanzado a estudios clínicos en humanos, te recomendamos revisar las siguientes publicaciones de resultados provistas por los grupos de investigación:

Fuente: RIAC

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